如果原料药的纯度可以被接受,可以从正常工艺生产的原料中选取1批质量满意的作为对照品的候选原料。为了使原料具有应有的品质,也可能还需要采用进一步的纯化技术对候选原料进行精制。对一个化学对照品纯度方面的要求,取决于该对照品的用途。拟定作为鉴别用的化学对照品,不需要对该物质的纯度有特别的要求,因为少量杂质的存在,通常对于鉴别试验没有显著的影响。
但是,对于含量测定用的化学对照品,应当是具有高纯度的物质。作为指导性的原则,按无水、无溶剂物计,含量测定用化学对照品的纯度应不得低于995%。不过,当使用化学对照品的分析测定方法的专属性较差时,也可能不需要化学对照品具有这么高的纯度。在对一个化学对照品是否满足使用要求作出决定时,最重要的是考虑当采用非专属的含量测定方法时,该对照品中所含的杂质对含量测定结果的影响。与主成分具有相近物理化学特性的杂质的存在,不会影响化学对照品的使用,否则,如果杂质的性质与主成分的性质差异明显,即使微量杂质的存在也会影响一个物质作为化学对照品使用的有效性,使其不宜作为对照品使用。当从供应商处获得化学对照品候选原料时,还应提供下列资料:
检验报告书及所用的完整检测方法、观察值以及平行试验次数,如有可能,还应提供相关图谱;加速稳定性研究的数据;最佳储存条件(温度、湿度等方面的考虑);引湿性研究资料和(或)对该物质引湿性的结论;对所检出杂质的鉴定信息和(或)按照法定方法获得的该杂质的相对响应因子(与主成分相比)、杂质的百分含量。
与该对照品相关的最新安全性资料,给出该物质对人体健康可能造成伤害的资料。对于新原料药,生产企业应当意识到未来建立药典质量标准的需要,应制备1批该原料药以便在需要时作为对照品使用。即使1个化学对照品将用于多个不同的检测方法,也希望发放化学对照品的机构能够采用同1批原料作为对照品。这就要求在对照品建立程序、供应商、可获得性和供应情况等方面进行信息交流。
化学对照品的制备、验证、管理和发放工作是一项耗资、费时的事项,因此,对于一个已经存在的物质,确定是否需要建立标准物质是关键。通常,当采用某种特别的方式对一个确定的新物质或产品进行开发并建立质量标准时,就产生了建立新化学对照品的需求。药品质量标准中拟定的方法可能需要建立一个化学对照品作为比对用标准物质。因此,首先应考虑在不使用标准物质的情况下,是否可以采用同样令人满意的替代方法。目前原料药和制剂质量标准中可能需要使用化学对照品的分析方法如下:
鉴别或定量用红外分光光度法(IR);紫外(UV)吸收分光光度法;
采用仪器或目视比较方法,根据显色反应以及对颜色强度测定的定量方法;
根据色谱分离技术进行的鉴别或定量方法;
根据待测物质在不同溶剂中的分配系数差异,采用其他分离技术进行的定量方法(包括自动方法),提取操作的精密度可能随实验室条件的差异而变动;
定量方法,通常是滴定法,有时是没有计量关系的重量法;
根据旋光度测定的含量测定法;
可能需要组分比例固定的化学对照品(比如顺/反异构体、含有已知量杂质的混合对照品)的方法。
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