药品检验用标准品和对照品，根据2005年版《中华人 民共和国药典》中的定义，系指用于鉴别、检查、含量测定 的标准物质。就像衡器用的砝码一样，用标准砝码去称量 物品的质量。因此，在使用过程中如同标准砝码，否则被称 量物品的质量就不能被准确地测量。
2005年版《中华人民共和国药典》的凡例规定，标准 品、对照品(不包括色谱用的内标物质)均有国务院药品监 督管理部门指定的单位制备、标定和供应。标准品系指用 于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准 物质，按效价单位(或 g)计，以国际标准品进行标定；对照 品除另有规定外，均按干燥品(或无水物)进行计算后使 用。对照品、标准品的建立或变更其原有活性成分的含量， 应与原对照品、标准品或国际标准品进行对比，并经过协作 标定和一定的工作程序进行技术审定。
本文针对国内药品生产企业在标准品或对照品使用和 管理过程中的一些问题进行探讨，使企业对标准品和对照 品的使用和管理更为规范。
1 标准品或对照品的购入使用台帐
在检查过程中，我们发现部分企业标准品或对照品的 购入使用台帐不完整，缺少购入时间、编号(或批号)、来 源、数量、使用期限等内容。
由于现在标准物质的法定提供单位—— 中国药品生物 制品检验所采用一年申购一次标准品和对照品，在申购目 录上有品名、编号(或批号)，严格地说，当新的标准品和对 照品申购目录发布后，原有的标准品和对照品如与现申购 目录上编号(批号)不一致。就不宜直接使用了，至少要与 新编号(批号)经过比对后才能使用。
《美国药典》中也强调当前批(current lots)，即如果新 批号的标准品和对照品出来，不宜使用原批号的标准品和 对照品。
2 标准品或对照品的储存
由于标准品或对照品的特殊性，其储存条件和方式非 常重要，对其稳定性和准确性有很大影响。所以，当标准物质购入后，首先要仔细阅读所附的标签和说明书中关于储 存条件的要求，严格按照规定条件进行储存。
3 标准品或对照品的使用、管理
这一环节在检查中发现问题的比例相当大。有了符合 要求的标准物质，还要有规范的使用程序才能保证标准的 传递，但企业在这些方面往往存在较大的欠缺。
3．1 未严格按说明书要求使用
标准品或对照品所附的说明书中一般都有明确的使用 说明，如部分不稳定的标准物质采用密封包装，如安瓿瓶充 氮密封，这类标准物质的说明书一般要求开封后一次使用。 但实际上有的企业开瓶后分次使用，而且每次使用的问隔 时问较长，这样可能因标准品或对照品不稳定而降解造成 较大的检验误差。部分对照品在使用前要求测定水分或在 一定条件下干燥后使用，但部分企业没有按要求做，这样就 不能准确地知道标准物质的纯度，造成较大的检验误差。
3．2 称量过程不规范
标准物质主要有三个用途，分别是鉴别、检查和含量 (或效价)测定。对于鉴别来说，只要确认未混淆标准物质 即可，而检查和含量测定则不同，大部分检查项目和含量测 定项目均有明确的标准。这就要求在进行检验时要控制实 验误差，而很多企业不注重这一环节，在进行标准物质称量 时未严格按照药典等标准要求进行，如：某含量测定要求精 密称定对照品配制成一定浓度的对照溶液，而某些企业会 在一个可读至0．01 mg的天平称量仅几毫克的标准物质， 目的是为了节省昂贵的标准物质使用量。
药典中对于“精密称定”的定义为：系指称取重量应准 确至所取重量的I％o。可读至0．Ol mg天平的一次称量的 最小误差为0．01 mg，减重法需两次称量，误差至少为0．02 mg。这相对于仅几毫克的标准物质，实际仅能准确称量至 约1％，再考虑可读至0．01 mg天平的误差，实际上误差不 止0．01 mg，这样的称量远远不能满足药典关于“精密称 定”的要求，应至少称量20 mg以上，而采用可读至0．1 mg 的天平应至少称量200 mg以上。
3．3 制备成标准(或对照)溶液长期储存
由于标准物质价格昂贵，有的企业将标准品或对照品配制成储备溶液，长期储存在冰箱中，使用前再稀释，或直 接配制为对照溶液储存在冰箱中，长期使用。这两种操作 不能简单地判断为对或错，关键在于操作是否规范，从而保 证标准的准确传递。部分企业只是片面地考虑成本，没有 对对照溶液的稳定性进行考察和对操作的规范性进行要 求，极有可能造成较大的误差。如果溶液不稳定，则直接影 响检验的准确性。另外，由于较多的对照溶液采用对温度 和体积较敏感的有机溶剂进行配制，对照溶液与供试品溶 液不是同时配制，配制温度不一致也会加大检验误差。部 分有机溶剂容易挥发，对照溶液多次使用则可能因为溶剂 挥发造成的浓度不准确，导致较大的检验误差。
因此，在采用这种方式使用标准物质时，应在事前充分 考虑上述影响因素，并制定相应的管理文件，从而有效控制 实验误差，保证检验的准确性。
3．4 仅配制一份对照溶液
特别需要提出的是，由于现在药品的标准含量测定方 法较多采用对照比较法，在测定过程中，仅配制一份对照溶 液容易造成因配制对照溶液过程出现偏差而产生无法进行 识别的检验误差。因此，应规范操作方法，同时配制两份对 照溶液以控制检验误差。
4 工作标准品(或对照品)的标定
由于标准物质不易购买，且价格昂贵，部分企业采取自 行标定工作对照品的方式。这种方式本身并无不妥，使用 规范操作标定的工作对照品，一方面，可降低检验成本；另 一方面，由于一次可以标定较多数量的工作对照品，则每次 测定称量时可取工作对照品量多，可减少实验误差。对检 验工作有利，但关键在于如何规范操作，以保证标准可靠传递，并保证可溯源性及准确性。
现在企业主要采用高效液相法标定化学对照品，可以 参考对滴定液进行标定的方式标定工作对照品，如两个人 分别采用购入的标准物质标定工作对照品，平行测定3次 以上，并应较日常测定更为严格地控制标定的相对偏差和 两人之间的相对偏差。相对偏差符合规定的，取两人的平 均值作为工作对照品的纯度。
如果要求更为严格，还可以采用多台液相色谱仪进行 测定，相对标准偏差的控制主要根据产品标准和设备性能 等进行合理的控制，如药典规定液相色谱的相对标准偏差 控制在2％ 以内，标定时可以控制在1％以内或更低。
对已标定的工作对照品进行稳定性考察也是必不可少 的，通过考察可确定工作对照品的保存方式、储存温度、使 用期限等。稳定性考察实际上就是在较短的时间内对工作 对照品定期进行再标定，以确定纯度变化情况，纯度变化在 可接受的范围内则认为是稳定的。
上述关于工作对照品的标定和定期复标的规定和方法 企业应制定成文，并按照要求严格执行，关于这一点在ICH Q7A中也有类似的要求。
5 结语
综上所述，基于标准品和对照品在药品质量控制过程 中的关键作用，生产企业应在购入、储存、使用、工作对照品 制作等环节严格管理、规范操作，减少在检验过程中出现的 偏差和误差，提高检验工作的质量和效率，最终保证药品检 验工作的准确性，从而保证药品质量。这也是质量管理部 门实施GMP过程中的重要工作之一。
|
