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| 烷基磺酸有关的潜在风险 | |||
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MSOH烷基甲磺酸（在上面所示的估计的范围内）中的转换可以 不可小视。 传闻证据表明，烷基磺酸残留始终缺席 在GMP条件下生产的甲磺酸盐。 烷基磺酸有关的潜在风险，已经表示了监管关注 酒精造粒过程中形成的甲磺酸盐的原料药[18]。 是什么 这样的反应和机理的动力学？ 没有信息已 监管机构支持这一主张。 烷基磺酸形成将是不可能的，除非 高度酸性条件下盛行。 此外，如果没有烷基甲磺酸酯合成过程中形成 整个SCA溶剂沉淀出的甲磺酸盐紧密接触，似乎 本质上不太可能，EMS可能由乙醇甲磺酸盐药物的造粒形成 物质。 相关的关切关于EMS的形成的电位后在体内 管理并发酒精饮料消费的烷基磺酸盐 贴现有许多原因。 首先，胃液的酸度（pH值≥1）是不足以实现 乙醇质子，即使少量的质子乙醇形成，反应 水和/或氯离子，两者均为更强的亲核试剂的甲磺酸酯和阴离子 出席并显着浓度较高，能有效地排除EMS形成。 乙醇浓度不会超过30％（例如，通过稀释胃 在含40％乙醇的精神），蒂斯代尔等人。 [9]研究表明，没有EMS 从MSOH生产在70℃下保持16小时，67％的水/乙醇系统。 3。 毒理学评价 确认前述评价化学品证据表明其缺乏 烷基磺酸GMP条件下形成的，它被认为是不必要的 甲磺酸盐的合成药物的毒理学数据有关的评估 物质。 另一方面，由于烷基甲磺酸可能存在的药物物质或 合成中间体甲磺酸盐的形成无关的情况下，为了 完整性下面提供了一些意见MMS，EMS和适当限制 2-PRMS（2 -丙基甲磺酸酯）作为潜在的基因毒性杂质（PGIS）。 鉴于欧盟指引的基因毒性杂质限制[19]和Q＆A补充剂[20] 推荐的默认限制为1.5微克/天的DNA反应（艾姆斯阳性）杂质，有 相当数量的指引中所列的例外。 这些措施包括： ?杂质的致癌生物测定数据，这些化合物 欧盟指引明确表示，毒理学关注阈值（TTC）的限制 不宜应用。 虽然没有特别的技术派生PDE（每日允许 曝光）致癌生物测定数据，建议在欧盟的指引，有几个 独立出版物/简报[21，22，23]描述的方法 如下图所示，适用于MMS。 ?杂质的已被证明在体内的阈值; EMS的是这种情况。 3.1。 庄家 TTC的概念是基于线性外推法的TD50值（毫克/千克/天-一项措施 致癌效力，同比增加致癌风险2）团体 遗传毒性和非遗传毒性致癌物。 因此，它被认为是正当的 确定单个化合物的偏微分方程，用一个类似的过程。 假设一个病人的身体 重量50公斤和10的概率为癌症的风险 -5 ： PDE（微克/天）=（TD50×50）/ 50000 = TD50×10 -3 。
换句话说，在PDE的TD50值是可用的化合物具有相同的 TD50但在单位μg/天的数值。 鉴于内置高估的风险的 到线性外推过程中，以这种方式获得的偏微分方程，应该被认为是 高度保守的估计，人类的安全剂量。 ，由于彩信TD50被报告是31.8毫克/公斤/天，[24]，32μg/天，可以是一个PDE 使用上述所示的方法确定。 3.2。 新兴市场 根据不同的假设和方法，可确定一些不同的偏微分方程 EMS [25]。 EMS是一个极不寻常的情况下，杂质资格以来复合 具体的数据都可以在动物/人类不可见浓度效应（没有显著的影响水平）和 相对动物/人类全身暴露。 使用这样的特定化合物的药代动力学 曝光数据长期以来一直被认为提供最可靠的方法进行定量 动物毒性数据外推到人类[26]。 此外，计算安全系数 基于相对动物/人类全身暴露标准的做法是在欧盟非临床 安全评估[27]，毒代动力学数据的使用可以发挥关键的作用在减少 在风险评估的不确定性[28]。 如上所述，参照EMS污染事件EMS浓度 药物物质为0.1％左右，暴露3-6个月以上的患者使用 已污染的奈非那韦甲磺酸估计为0.055毫克/公斤/天[29]，相当于 2.75 mg /天，50公斤的病人。 遗传毒性的阈值剂量为25毫克/公斤/天EMS 建立的小鼠28天的毒性研究，这也被确定的NOEL 的基础上的各种考虑，如在骨的存在下，显然没有影响水平 骨髓，肝脏和胃肠道组织几个剂量水平低于NOEL测试。 潜力 EMS，如癌症，先天异常和遗传效应的不利影响被认为是 其遗传毒性后遗症。 因此，阈值的剂量-反应关系 也应适用于这些端点。 动物/人类不可见浓度效应被认为是适用 长期服用的EMS，因为它们是机械的基础上确定 参数（即DNA修复）;鼠标肝细胞可以修复380万个DNA乙基加合物 每天通过EMS给药剂量为50毫克/公斤/天没有造成决策失误导致 衡量的增加突变或染色体畸变。 此外，活动 DNA修复酶，O 6 -甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）似乎是更高 人类比在大鼠和小鼠[31]。 动物（小鼠）和人类的曝光/ EMS伴随药代动力学不可见浓度效应 的参数，如表1所示（缪勒Gocke，2009取自[25]，LAVE等人，2009 [30] 和穆勒等人.
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