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| 现在我国企业研发中的几种PEG-rhGH介绍 | |||
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现在rhGH的国外生产厂家有6家，全球年销售额超过27亿美元，说明其巨大的市场与需求量[7]。改构后的PEG-rhGH更可以极大地提高患者的依从性，改善其生活质量。因此，各生产厂家应持续深入地对PEG-rhGH进行药学研究，努力提高产品质量，使其成为安全、有效、质量可控的产品，从而能够早日服务于患者。
现在我国企业研发中的几种PEG-rhGH，PEG的修饰均发生在赖氨酸侧链的ε氨基和N端a氨基上，尚无定位在巯基的修饰。PEG修饰的位点异构体同时也成为了电荷异构体，因此可以采用离子交换色谱进行分离。发生修饰后的rhGH，其等电点将向酸性端偏移，试验中也发现，阳离子交换树脂的分离效果要好于阴离子交换树脂。但是，由于PEG-rhGH有较多的位点异构体，在离子交换色谱柱上实现所有位点异构体的完全分离，难度极大。建立该方法时，首先应保证主要修饰成分与次要修饰成分的有效分离，再通过优化方法，尽量分开次要修饰成分。在保证方法可靠的基础上，也可适当降低对次要修饰成分之间分离度的要求。本文由对照品网整理提供
经过离子交换分离到的各位点异构体，应进一步浓缩，重新定量后进行酶切肽图分析。将该肽图谱与未修饰的rhGH的肽图比较，PEG肽图谱中缺失肽段中的赖氨酸即为PEG的修饰位点。也可进一步分离、收集位点异构体肽图中的PEG修饰肽段，通过N端测序，找到修饰位点。
该方法不仅可对PEG的位点异构体进行控制，还可对PEG-rhGH的电荷异构体进行控制。如产品在效期内存放时因脱氨等作用而产生的有关物质，也有可能引起峰形及相对峰面积的变化。因此，在稳定性考察时，很有必要引入此方法。
PEG-rhGH虽然是建立在rhGH上的以延长体内作用时间为目的的研发产品，但是由于PEG的引入，使得改构后蛋白质在理化性质、体内体外活性上的复杂程度，都远远超出rhGH。对PEG-rhGH的质量控制，应以结构确证为重点，特别需要准确说明PEG的主要修饰位点是哪几个氨基酸。必要时还应进行PEG对rhGH在高级空间结构上的影响研究，并分离主要的、次要的位点异构体进行深入的体内外活性研究。
由于rhGH的构效关系已非常明确，且其体内活性实验难度较大，在各国药典中均已采用理化含量测定代替生物学活性的效价测定方法。但是，PEG-rhGH的位点异构体繁多，结构确证难度较大，各异构体的活性、毒性研究可供参考的资料也极少。因此对于PEG-rhGH的效价测定，不能盲目地以理化蛋白测定方法直接替代。该制剂质控研究的另一个努力方向，应该是建立准确、便捷、经济的体外活性测定方法，与理化测定法联合应用，共同对PEG-rhGH的效价进行控制。本文由对照品网整理提供如涉及文章版权问题请联系作者删除，文章转载请注明地址：www.gjbzwz.com
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